El alzhéimer destruye nuestro tesoro neuronal y la riqueza de sus conexiones oscureciendo los recuerdos, limitando las capacidades cognitivas y entorpeciendo la vida cotidiana. El palo de oros simboliza tanto la millonaria inversión que requiere investigar esta enfermedad, como el brillo de la ciencia que terminará por alumbrar tratamientos eficaces para combatirla.

La salud cerebral es esencial para mantener nuestra autonomía personal, conservar la memoria y disfrutar de la vida, pero se ve amenazada por una serie de enfermedades neurodegenerativas capaces de afectar tanto a nuestro sistema nervioso central (encéfalo —cerebro, cerebelo, bulbo raquídeo— y médula espinal) como al sistema nervioso periférico (ganglios y nervios). Muy diversas y complejas, todas se acompañan de un proceso más o menos progresivo de neuroinflamación crónica, que finalmente deriva en la degeneración y muerte neuronal.

La enfermedad neurodegenerativa más frecuente es el alzhéimer. Se trata además de la principal causa de demencia en el mundo (provoca dos tercios de los casos).

Demencia y enfermedad de Alzheimer son términos que a menudo se confunden. «Demencia» es una palabra genérica que alude a una pérdida de capacidades cognitivas lo suficientemente acusada como para interferir en la vida diaria de quien la padece. Es la manifestación de un conjunto de signos y síntomas producidos por algún tipo de alteración cerebral. Según la causa y las zonas cerebrales afectadas, los síntomas y la evolución serán diferentes [1]. Actualmente las demencias de todo tipo afectan a unos 46 millones de pacientes en todo el mundo, a 8 millones en Europa y a unas 800 000 personas en España. Cada año se diagnostican a escala mundial 4,6 millones de nuevos casos [9], pero debido al aumento de la población y de su esperanza de vida, este número podría triplicarse en 2050 hasta alcanzar los 152 millones [2]. Hoy, un 60 % de las personas con demencia viven en países con rentas bajas o medias, pero en 2050 este porcentaje subirá hasta el 71 %.

Adaptado de: https://infotiti.com/2019/05/diferencia-entre-demencia-senil-y-alzheimer/

Fue Emil Kraepelin (1856-1926), pionero de la neuropsiquiatría científica moderna en Alemania quien, en 1910, denominó «enfermedad de Alzheimer» al conjunto de síntomas que su discípulo Alois Alzheimer (1864-1915) había descrito por primera vez en 1906, asociados a las anomalías que observó en el cerebro de una paciente de 55 años, Auguste Deter. En el Legado Cajal se conservan preparaciones histológicas de Santiago Ramón y Cajal de 1920-1925 rotuladas como «enfermedad o demencia de Alzheimer» [4].

En la autopsia del cerebro de Auguste Deter, Alois Alzheimer observó que la corteza cerebral era más delgada de lo normal y que entre las neuronas había acúmulos en forma de placas —que denominó «amiloides» porque se teñían como el almidón aunque en realidad son de naturaleza proteica— y dentro de las propias neuronas había acúmulos de material aparentemente fibroso  —posteriormente llamados «ovillos neurofibrilares» o tangles, en inglés—. La presencia de estas anomalías y acúmulos interrumpen el funcionamiento neuronal y son responsables, con el tiempo, de la muerte neuronal [5][6][7].

La Enfermedad de Alzhéimer suele diagnosticarse en personas mayores de 65 años, pero cada vez surgen más casos de aparición precoz. Sin embargo, los primeros daños cerebrales pueden haberse iniciado hasta 15 o 20 años antes de la aparición de los primeros síntomas, durante una fase preclínica, a la que siguen otras con síntomas leves a moderados antes de alcanzar la fase grave en la que ya se ha producido una importante pérdida neuronal y la consiguiente reducción del volumen cerebral.

Es una enfermedad progresiva e irreversible, caracterizada por la aparición lenta de los síntomas pero cuyo deterioro cognitivo progresivo termina por provocar demencia. El importante deterioro cognitivo se caracteriza por la pérdida de memoria, alteraciones en el lenguaje, pérdida del sentido de la orientación y dificultad para planificar tareas o resolver problemas. Todo esto suele acompañarse de cambios en el carácter y la conducta.  Con el tiempo, el enfermo de alzhéimer pierde autonomía y, en las fases más avanzadas, necesitará ayuda y cuidados casi permanentes.

Adaptado de https://fpmaragall.org/alzheimer-enfermedad/enfermedad-alzheimer/

• Los péptidos amiloideos (Aβ) forman placas y se acumulan en el tejido cerebral, inicialmente en las regiones relacionadas con la memoria (el hipocampo) y las funciones cognoscitivas superiores (la corteza cerebral). Estos acúmulos pueden contener terminaciones de neuronas degeneradas y estar rodeados de células gliales reactivas. Parece que la acumulación del péptido Aβ activa la microglía, que se concentra alrededor de estas placas, pero no las elimina. Al activarse, la microglía provoca la liberación de mediadores pro-inflamatorios y glutamato en la zona, lo que acaba matando a las neuronas. Parece que también se alteran la fagocitosis, las cascadas inflamatorias y la poda sináptica, que puede descontrolarse y destruir indebidamente sinapsis y neuronas. 

• La proteína tau, que en condiciones normales contribuye a estabilizar los axones largos e interviene en el sistema de transporte neuronal (de nutrientes, neurotransmisores...) constituido por microtúbulos, también alcanza niveles anormales en los enfermos de alzhéimer y se concentra formando ovillos neurofibrilares que bloquean y destruyen este sistema de transporte en los axones. 

• Aunque no se sabe qué es lo que provoca el aumento anormal de los péptidos amiloideos, parece que su acumulación es la que causa el aumento de la proteína tau. La enfermedad avanza produciendo neuroinflamación y atrofia por destrucción de células nerviosas, lo que provoca un encogimiento de la corteza cerebral, el agrandamiento de los ventrículos y la reducción del hipocampo. En paralelo a la disminución del volumen cerebral también comienza a alterarse el metabolismo de la glucosa, antes incluso de la aparición de los primeros síntomas [2].

En la mayoría de los casos la enfermedad de Alzheimer no es hereditaria (variante «esporádica»), pero existen factores de riesgo hereditarios que aumentan la probabilidad de padecerla, aunque no sean suficientes ni necesarios para sufrirla [8]. Sin embargo, en un 1 % de los pacientes, las causas pueden atribuirse de modo exclusivo a un factor genético o hereditario (variante «familiar»). Parece que en estos casos hay una mutación de tres genes y la enfermedad, más agresiva, suele aparecer antes de los 60 o los 65 años, con una probabilidad de desarrollar la enfermedad para los descendientes del 50 % [9]. 

Según Alireza Atri, científico responsable de la Alzheimer's Prevention Initiative, es probable que la «sustancia química tóxica» del amiloide tenga su origen en factores de origen metabólico que afectan a todo el mundo al envejecer. Por ejemplo, nuestra capacidad para metabolizar el colesterol y la glucosa, además de la inflamación, el estrés oxidativo y «el mal funcionamiento del sistema de recolección de residuos del cerebro». En su opinión, todos estos elementos posiblemente ayudan a incrementar la acumulación de amiloides, lo que a su vez causa daños en las sinapsis y ocasiona la agregación de la proteína tau, la verdadera culpable de la destrucción de los axones [2].

A pesar de tratarse de una enfermedad muy bien descrita y con más de 100 años de historia, la investigación de la enfermedad de Alzheimer es uno de los mayores retos globales a los que se enfrenta la comunidad científica y médica. Lamentablemente, los recursos destinados a la investigación de sus causas y al esclarecimiento de su funcionamiento son mucho menores que los dedicados a otras enfermedades, como el cáncer o el sida. El Informe Mundial sobre Alzheimer de 2018 [2] apunta que, por cada 12 estudios sobre  el cáncer, hay uno solo centrado en los trastornos neurocognitivos en general, y no necesariamente sobre la enfermedad de Alzheimer. No es por eso extraño que todavía se trate de una enfermedad que no tiene cura, aunque sea urgente encontrar una solución para los cada vez más numerosos pacientes.  

Para concienciar a la población sobre todos los aspectos del alzhéimer, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró en 1994 el 21 de septiembre como Día Mundial del Alzhéimer y desde 2011 dedica todo el mes de septiembre a luchar contra el desconocimiento de esta enfermedad neurodegenerativa.

Paola Barbarino, Consejera Delegada de Alzheimer Disease International, propone que los estados destinen el 1 % de los costes sociales de la demencia a financiar la investigación en ciencia básica, mejoras del cuidado, prevención y reducción de riesgos, desarrollo de medicamentos y salud pública [2]. Sin una inversión considerable en estas áreas de la investigación sobre la demencia no podremos esclarecer los mecanismos que subyacen en la enfermedad de Alzheimer, su causa principal. 

Desde 1998 se han ensayado 100 medicamentos, de los que tan solo cuatro han recibido autorización y sirven para controlar los síntomas. Sin embargo, aún no se ha logrado diseñar un medicamento eficaz para frenar el avance del alzhéimer ni para revertir el deterioro cognitivo que provoca [1][2][3]. Además del tratamiento farmacológico convencional, el enfermo de alzhéimer precisa de tratamiento no farmacológico, enfocado a mejorar su calidad de vida y a ralentizar durante un tiempo el progreso de la enfermedad gracias a un abanico de terapias combinadas para la estimulación cognitiva y social.

Las líneas de investigación buscan un doble objetivo: identificar los cambios neurológicos tempranos para controlar la enfermedad desde su inicio gracias a un diagnóstico precoz y diseñar tratamientos que controlen la formación de acúmulos de péptidos amiloideos y la disfunción de la proteína tau. Lograr este doble objetivo es algo muy complejo y costoso, tanto para la industria como para investigadores, pacientes y cuidadores. Por ello es necesario poner en marcha programas de investigación interdisciplinar, con participación de organismos públicos y privados, como el que se puso en marcha a escala europea en 2015: el European Prevention of Alzheimer's Disease, (EPAD).  Se trata de diseñar fármacos para hacer frente a la pérdida del «cableado» entre las neuronas que provoca la pérdida de memoria en los pacientes, pero también debe enfocarse a evitar la muerte de las propias neuronas.

A escala nacional, el Instituto Cajal contribuye al esfuerzo investigador través de su programa de investigación puntera dedicado a los trastornos del cerebro, con 17 equipos de científicos centrados en el estudio de enfermedades como el alzhéimer, la epilepsia, el párkinson o la esclerosis múltiple. 

La buena noticia es que una higiene de vida saludable es un modo a nuestro alcance para reducir el riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer. ¡Anímate a cuidar tus sinapsis!

adaptado de: https://fpmaragall.org/alzheimer-enfermedad/preguntas-frecuentes-sobre-alzheimer/

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ASOCIACIONES Y FUNDACIONES DE ALZHEIMER

• Fundación Alzheimer España: http://www.alzfae.org/alzheimer
• Confederación Española de Alzheimer: https://www.ceafa.es/es
• Fundaciò ACE, Alzheimer Center Barcelona: https://www.fundacioace.com/es
• Fundación Pasqual Maragall 
• web:https://fpmaragall.org/alzheimer-enfermedad/enfermedad-alzheimer/
• blog: https://blog.fpmaragall.org/
• Alzheimer Europe, la organización europea que agrupa a 37 asociaciones de 33 países: https://www.alzheimer-europe.org/
• EPAD (European Prevention of Alzheimer's Disease) es un proyecto de investigación conjunto de entidades europeas públicas y privadas https://ep-ad.org/. Vídeo de presentación: https://www.youtube.com/watch?v=Ec5bei45ko4&t=98s&ab_channel=IMIEPAD
• Alzheimer's Disease International es la federación internacional de asociaciones de Alzheimer en el mundo: https://www.caeme.org.ar/alzheimer-la-historia-de-una-enfermedad-que-desafia-a-la-ciencia/
• Alzheimer's Association, en EE. UU. https://www.alz.org/acerca-de-nosotros

FUENTES CITADAS Y NOTAS

[1] ¿Cuáles son los tipos y causas de la demencia? En «Hablemos del Alzheimer — El blog de la Fundación Pasqual Maragall» (mayo de 2021) https://blog.fpmaragall.org/tipos-y-causas-de-demencias?hsLang=es

[2] Informe Mundial sobre el Alzheimer 2018: La investigación de vanguardia sobre la demencia: Nuevas fronteras. Publicado por Alzheimer’s Disease International (ADI), Londres, septiembre de 2018. https://www.alzint.org/u/worldalzheimerreport2018-spanish.pdf En este informe se incluye un glosario de términos relacionados con la Enfermedad de Alzheimer.

[3] La vacuna contra el Alzheimer: ¿qué hay de cierto? En «Hablemos del Alzheimer — El blog de la Fundación Pasqual Maragall» https://blog.fpmaragall.org/vacuna-alzheimer?hsLang=es

[4] Quién es Alois Alzheimer. Fundación Alzheimer España (noviembre de 2015) http://www.alzfae.org/fundacion/164/alois-alzheimer

[5] Alzheimer, la historia de una enfermedad que desafía a la ciencia. Cámara Argentina de Especialidades Medicinales (septiembre de 2019) https://www.caeme.org.ar/alzheimer-la-historia-de-una-enfermedad-que-desafia-a-la-ciencia/

[6] Tagarelli A, Piro A, Tagarelli G, Lagonia P, Quattrone A. (2006). Alois Alzheimer: a hundred years after the discovery of the eponymous disorder. Int J Biomed Sci. 2006; 2(2):196-204. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3614590/pdf/IJBS-2-196.pdf

[7] Historia del Alzheimer. Cronología de la enfermedad y su investigación. En «Hablemos del Alzheimer — El blog de la Fundación Pasqual Maragall» (junio de 2019) https://blog.fpmaragall.org/historia-del-alzheimer.

[8] Descubre con la UMH: ¿el alzhéimer es hereditario?, por Javier Sáez. UMH Tv https://www.youtube.com/watch?v=O7SN4oXCQsM&t=1s

[9] Claves sobre la enfermedad de Alzheimer. Documento descargable de la Fundación Pasqual Maragall, 15 pp. Extraído de «Hablemos del Alzheimer — El blog de la Fundación Pasqual Maragall» https://blog.fpmaragall.org/ 

 OTROS ENLACES A FUENTES DE INTERÉS

Esta semana pintan bastos con la esclerosis múltiple, una enfermedad del sistema nervioso central que surge cuando la pérdida de mielina que recubre los axones neuronales «cortocircuita» la correcta transmisión nerviosa. 

Las enfermedades neurodegenerativas engloban un amplio grupo de patologías que pueden afectar tanto a nuestro sistema nervioso central (encéfalo —cerebro, cerebelo, bulbo raquídeo— y médula espinal) como al sistema nervioso periférico (ganglios y nervios). A pesar de su diversidad y complejidad, todas ellas van acompañadas de un proceso más o menos progresivo  de neuroinflamación crónica que finalmente deriva en degeneración y muerte neuronal.

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria que afecta al sistema nervioso central. Se caracteriza por ser:

• Neurodegenerativa: provoca daños en las neuronas y altera la transmisión del impulso nervioso.
• Crónica: en un 10% de pacientes la discapacidad progresa desde el comienzo de la enfermedad y en un 90% lo hace alternando episodios agudos o brotes que remiten total o parcialmente dejando más o menos secuelas neurológicas [1].
• Impredecible: no se puede prever con certeza su evolución.
• Heterogénea: también llamada «enfermedad de las mil caras» por la variedad de síntomas —tanto físicos como cognitivos—, que se manifiestan de distinto modo y en distinto grado según el lugar del sistema nervioso central en el que se haya producido la lesión por desmielinización.
• Desmielinizante: se produce por degeneración de la vaina de mielina del axón.
• Autoinmunitaria: es el sistema inmunitario del individuo afectado el que produce anticuerpos que atacan a la vaina protectora de mielina que recubre las fibras nerviosas, generando problemas de comunicación entre el cerebro y el resto del cuerpo. Como los acúmulos de mielina son tóxicos, el ambiente pro-inflamatorio que generan a su alrededor provoca el reclutamiento de microglía para eliminarlos. En estadios iniciales de la enfermedad, la microglía es capaz de resolver la situación y volver a la situación de normalidad. Esto se ha relacionado con la alternancia entre brotes y situaciones de normalidad que aparece en la modalidad de esclerosis múltiple conocida como remitente-recurrente (que afecta al 90 % de los pacientes). No obstante, como el sistema inmunitario sigue atacando las vainas de mielina, la neuroinflamación se hace crónica. Junto con las deficiencias en la fagocitosis de la mielina, ambos procesos generan una retroalimentación inflamatoria que es cada vez más difícil de resolver, hasta que llega un punto en el que el sistema no puede hacer frente a la situación y la enfermedad progresa.
• No contagiosa ni hereditaria, aunque parece existir cierta susceptibilidad genética. En su aparición juegan tanto los factores ambientales (dieta, estrés, virus, falta de vitamina D, tabaquismo, flora intestinal...) como la predisposición genética de cada individuo para reconocer como extraño un componente de su propio sistema nervioso central: la mielina. Parece que la infección con el virus de Epstein-Barr podría actuar, en ciertos individuos, como factor desencadenante de la enfermedad [2].

Tipos de esclerosis múltiple. Fuente: Esclerosis Múltiple España  https://esclerosismultiple.com/esclerosis-multiple/tipos-de-esclerosis-multiple/

Síntomas de la esclerosis múltiple. Fuente: Esclerosis Múltiple España  https://esclerosismultiple.com/publicacion/infografia-de-sintomas-de-la-esclerosis-multiple/

La esclerosis múltiple afecta a unos 2,8 millones de personas en el mundo y se diagnostica un caso cada 5 minutos [3]. La edad de aparición de la esclerosis múltiple está entre los 20 y los 40 años y suele diagnosticarse, de media, a los 32 años. En este grupo de edad es la segunda causa de discapacidad, después de los accidentes de tráfico. La esclerosis múltiple es más frecuente en mujeres, que son cerca del 75% de los pacientes y presenta una distribución a escala mundial muy particular, con mayor incidencia en los países del norte de Europa, Canadá o Estados Unidos [4].

Aunque parece que el primer caso de esclerosis múltiple se describió en Holanda en 1421, no fue hasta 1868 cuando el anatomopatólogo francés Jean-Martin Charcot vinculó las placas escleróticas que observó en el cerebro de una mujer joven con los trastornos que padeció en vida para diagnosticar por primera vez la esclerosis múltiple como una enfermedad [5]. 

Adaptado de:  https://www.roche.es/es_es/esclerosis-multiple/historia.html

Aunque a día de hoy no existe una cura para la esclerosis múltiple, existen numerosos tratamientos que favorecen la recuperación de los brotes, tratan síntomas concretos o modifican el curso de la enfermedad [6].  En los últimos 20 años, la investigación ha avanzado enormemente, y hoy en día hay numerosos tratamientos para las personas que tienen esclerosis múltiple remitente–recurrente. Además, la comprensión creciente de los mecanismos de la progresión de la enfermedad han permitido desarrollar tratamientos modificadores de la enfermedad eficaces, que logran retrasar o detener la discapacidad en las formas progresivas de la enfermedad.  Hasta ahora, los tratamientos inmunomoduladores e inmunosupresores existentes (unos 15) buscan frenar la neuroinflamación combinados en distintas estrategias terapéuticas, según la situación de los pacientes en cuanto a la actividad (brotes, lesiones activas en resonancia magnética) o a la progresión de la discapacidad [1] [7]. 

Las nuevas líneas de investigación avanzan hacia el desarrollo de tratamientos de remielinización que reparen la mielina dañada y eviten daños permanentes en los nervios, y de tratamientos que protejan a los nervios del daño para frenar o detener la progresión de la enfermedad. En el Instituto Cajal, el Grupo de Neurobiología del Desarrollo que dirige Fernando de Castro Soubriet investiga el potencial de las células precursoras de oligodendrocitos (OPC en inglés) en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Estas OPC, que se han observado en distintas estructuras del sistema nervioso central de individuos adulto, son fundamentales en el estudio de la plasticidad del sistema nervioso central, así como en los procesos de memoria y aprendizaje.  Ante la pérdida de oligodendrocitos que provoca la enfermedad, las OPC son capaces de reaccionar y, en condiciones favorables, remielinizar de forma espontánea, al menos en parte, el daño producido. Se están explorando fármacos que puedan potenciar las propiedades mielinizantes-remielinizantes de los OPC en adultos, para plantear tratamientos neuroreparadores que apoyen los actualmente disponibles [7][8].

Aún queda mucho por descubrir, pero como la investigación sigue avanzando y progresando, cada día hay más esperanza para los enfermos de esclerosis múltiple. El día internacional de la esclerosis múltiple, que se celebra el 30 de mayo, busca dar visibilidad a esta enfermedad para hacer más fácil la vida de quienes la padecen.

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