Presentamos a nuestro As de Espadas: la microglía. Una célula «micro» por su tamaño, pero «macro» por sus poderes de defensa del sistema nervioso central. 

«Se debe a Pío del Río-Hortega el mérito de haber encontrado un método especial capaz de mostrar completamente, hasta sus más finas ramificaciones, la microglia cerebral normal y patológica. Gracias a esta preciosa contribución técnica, aplicable al hombre y a los mamíferos, se ha demostrado que las Stäbchenzellen, las células «intersticiales» de Achúcarro y todos los corpúsculos repletos de granulaciones, conocidos con los nombres de Gitterzellen, Füllzellen y Abräumzellen, no son más que simples variedades de la microglia normal que estaría dotada de una facultad de emigración y un poder fagocitario sorprendente.» [2]

Los seres humanos tenemos casi tantas células de microglía como neuronas en el encéfalo, aunque su número varía según si hablamos de unas condiciones fisiológicas, de inflamación, o patológicas. No se distribuyen de manera uniforme, sino que la proporción de microglía en las diferentes regiones cerebrales oscila entre el 0,5 % y el 16,6 % del total de células [3].

Se trata de unas células gliales muy versátiles, ya que tanto su forma como su estructura y distribución en el sistema nervioso varían según las funciones que estén desarrollando en cada momento, el lugar en el que se encuentren y las señales químicas que reciban de las células que las rodeen (ya sean estas otras células gliales, neuronas o infiltrados de células ajenas al sistema nervioso en situaciones patológicas). Se trata por lo tanto de unas células muy dinámicas. 

Cada uno de los estados diferentes de la microglía se conoce en nuestro campo de la neurociencia como «fenotipo». Aunque hay muchos fenotipos diferentes, al microscopio se pueden diferenciar dos tipos de células simplemente por la forma que tienen: células activadas (microglía reactiva) y células en reposo (microglía no reactiva).

Imágenes de microscopía confocal de células de microglía (color verde) con sus fenotipos no reactivo (a la izquierda) y reactivo (a la derecha) (fuente: https://youtu.be/1SZ2HVnGwIk?list=PLEU_4DYTRsCHPRnT2mlufUmpb_J0KlwmY&t=1623)

En reposo, las células de la microglía tienen una zona central redondeada, de la que salen múltiples proyecciones, que parecen las patitas de una araña. Sin embargo, cuando las células de la microglía se activan (se vuelven reactivas), esas proyecciones desaparecen y la parte central se hace más grande, tomando forma como de huevo frito [4].

En realidad, las células de la microglía no son células nerviosas (como las neuronas, los astrocitos o los oligodendrocitos), sino que son células del sistema inmunitario (derivan de las células precursoras de la médula ósea, de origen mesodérmico) que se infiltran en el cerebro y en la médula espinal durante el desarrollo embrionario. ¿Para qué? Pues para estar lo más cerca posible de los peligros que puedan dañar el sistema nervioso central y, en el caso de que aparezcan, responder rápidamente a cualquier perturbación del sistema. 

En condiciones fisiológicas las células de la microglía están todo el rato «escaneando» el ambiente que las rodea con unas prolongaciones que extienden y retraen para comprobar que las células que tienen alrededor se encuentran en un estado óptimo. Se calcula que recorren el cerebro en unas seis horas. Estas proyecciones también les permiten establecer contacto con diferentes sinapsis entre neuronas para comprobar que funcionan. 

En el caso de que las células no estén en estado óptimo o que las sinapsis no funcionen, las células de la microglía sufren diferentes grados de activación en los que su forma va cambiando y las prolongaciones se van acortando, hasta llegar al estado de máxima activación en el que toman una forma redondeada y sin proyecciones (como un huevo frito). En este estado es cuando pueden ejercer funciones de macrófago para eliminar los detritus (debris) celulares y las neuronas muertas del tejido nervioso, gracias a un proceso que se llama «fagocitosis» y que no es otra cosa que «comerse» esos restos. Estos cambios, que somos capaces de ver en las formas, son el espejo de lo que está pasando dentro de la microglía y de su estado funcional [5]. 

Ante cualquier perturbación del ambiente que rodea a las células de la microglía, estas responden inicialmente liberando sustancias químicas que tienen dos funciones: eliminar la perturbación y atraer a otras células a la zona en la que está sucediendo el problema, para poder hacerle frente. Este proceso se conoce como «neuroinflamación».

Generalmente, la neuroinflamación es un proceso de corta duración, en el que se elimina aquello que está alterando la homeostasis (mantenimiento de la composición y propiedades del medio interno de un organismo) y las células de microglía fagocitan los restos, liberan sustancias antiinflamatorias (que eliminan la inflamación), y vuelven a su estado de reposo. 

La llamada «poda de sinapsis» ocurre cuando las células de la microglía detectan que hay contactos entre neuronas que no están funcionando o que son redundantes, y deciden fagocitarlos para que la información fluya de una manera más eficiente y no se pierda en conexiones inútiles. El objetivo de la poda sináptica es por lo tanto lograr una conexión precisa de los circuitos cerebrales.

Todas las células de microglía expresan en su superficie unos receptores que podemos usar para marcarlas y verlas en un microscopio. Los más usados son Iba-1 y CD11b, pero además de estos marcadores, hay otros que sirven para reconocer cada uno de los fenotipos de la microglía. Estos otros marcadores pueden ser: receptores de membrana (por ejemplo para ver aquellas que fagocitan más, o las que interaccionan más con otras células), enzimas de dentro de la célula (que dan idea de qué rutas bioquímicas —proinflamatorias o antiinflamatorias— se están activando ante una situación determinada), u otras sustancias químicas (como por ejemplo marcadores de senescencia que nos van a decir si las células funcionan bien o no). En conjunto, todos estos marcadores son los que nos van a permitir saber qué es lo que está pasando.

En situaciones patológicas, cuando estudiamos la región afectada, generalmente se encuentran varios fenotipos de microglía en la misma zona. Es decir, que vemos microglía proinflamatoria, cuya finalidad es eliminar el daño, y microglía antiinflamatoria, cuya finalidad es controlar y resolver la inflamación antes de que sea dañina para el tejido nervioso. En situaciones patológicas, a medida que la enfermedad progresa, hay un desequilibrio de estos fenotipos y la respuesta de la microglía deja de ser eficiente. Aparece entonces con mayor frecuencia el fenotipo proinflamatorio o un fenotipo senescente que no responde.

Se ha visto que la microglía es esencial en el desarrollo del sistema nervioso humano, ya que en estas etapas iniciales, la división celular se produce en oleadas donde es crucial eliminar las células sobrantes para que todas las estructuras nerviosas que conocemos en el sistema nervioso adulto se formen y funcionen de manera adecuada. De hecho, se ha observado que un mal funcionamiento de la microglía en estas etapas podría estar relacionado con la aparición de enfermedades como trastornos del espectro autista y de la conducta en niños.

Funciones de la microglía  (dibujos de células de microglía: Natalia Yanguas Casás)

La microglía también juega un papel crucial en todas las enfermedades neurodegenerativas, ya que en su mayoría van acompañadas de neuroinflamación.

Como hemos explicado antes, la neuroinflamación es un proceso fisiológico cuya finalidad es la de hacer frente a alguna perturbación del medio para proteger al individuo. Sin embargo, si este proceso no se resuelve y se vuelve crónico, los mediadores inflamatorios que liberan las células de microglía activan a otras células (como los astrocitos, microglía e incluso células que hayan sido reclutadas de fuera del sistema nervioso) y se generan situaciones tóxicas que pueden llevar a la muerte celular. Además, a medida que envejecemos, la microglía se puede volver senescente y convertirse en incapaz de resolver con la misma eficiencia que en etapas más jóvenes las alteraciones que percibe en su entorno.

En enfermedades como la esclerosis múltiple, además del proceso de neuroinflamación crónica se ha descrito una fagocitosis deficiente de la mielina por parte de las células de microglía, lo que genera un proceso de retroalimentación inflamatoria que es cada vez más difícil de resolver, hasta que llega un punto en el que el sistema no puede hacer frente a la situación y la enfermedad progresa [6].

Algo similar ocurre también en la enfermedad de Alzheimer, en la que se ha encontrado que la microglía se concentra alrededor de las placas de amiloide [7], y que se activa y se divide en esas zonas, pero no es capaz de fagocitar las placas y eliminarlas [8].

En el caso de la enfermedad de Parkinson, los déficits en la respuesta microglial afectan al desarrollo de la enfermedad por el proceso de inflamación y una fagocitosis deficiente de la α-sinucleína, entre otros [9].

También se sabe que ciertas alteraciones en las funciones de la microglía que llevan a la aparición de sinapsis aberrantes contribuyen a la patofisiología de la epilepsia [10].

Estos son sólo algunos ejemplos de enfermedades en los que alteraciones en las respuestas de la microglía contribuyen a su desarrollo. Pero como os hemos dicho, están implicadas en todas ellas, ya que controlan la neuroinflamación, la fagocitosis y la formación de sinapsis.

¿Sabíais antes de leer esto lo esencial que es esta célula para que nuestro cerebro funcione de manera adecuada?

Pues, si te ha picado la curiosidad, aquí tienes más enlaces para seguir aprendiendo

NOTAS Y FUENTES CITADAS

Presentamos el As de Bastos de la neurobaraja: el oligodendrocito, una célula glial muy enrollada, especialista en recubrimiento de axones neuronales con mielina aislante y protectora que, cuando falta, pintan bastos.

Vaina de mielina en un nervio periférico vista al microscopio electrónico

Fuente: https://mmegias.webs.uvigo.es/5-celulas/3-membrana_celular.php

El término oligodendrocito, que etimológicamente significa «glía poco ramificada», fue introducido en 1921 por el neurólogo español Pio del Río-Hortega, brillante discípulo de Santiago Ramón y Cajal y de Nicolás Achúcarro, otro destacado neuropatólogo de la escuela de Ramón y Cajal. 

IZQUIERDA: Redes neuro-gliales: unidades de señalización en el cerebro [1]. DERECHA: Funciones de los oligodendrocitos, que  generan la vaina de mielina, contribuyen a la señalización y crecimiento de neuronas y ayudan a la nutrición y mantenimiento de las mPor su parte, la microglía juega un importante papel en la respuesta inmune del SNC.  https://digital.csic.es/handle/10261/210592

NEUROCIENCIA PARA DUMMIES, con Natalia Yangüas Casás.

https://youtu.be/1SZ2HVnGwIk?list=PLEU_4DYTRsCHPRnT2mlufUmpb_J0KlwmY&t=1541

La mielina https://www.youtube.com/watch?v=HswTL7F0u0I&t=330s

Presentamos las Sotas de Copas, Bastos y Espadas: seis perfiles científicos femeninos que ilustran la variedad de facetas de la neurociencia y la modernidad de la investigación al estilo de Cajal. Seis mujeres con trayectorias e inquietudes bien distintas, cuyos destinos se cruzaron en algún momento con los de Cajal o alguno de sus discípulos. Entrevistamos a Fernando de Castro Soubriet para conocerlas.

En España, las mujeres solo accedieron con autorización ministerial a la enseñanza  privada en 1888 y a la oficial en 1910, pero eso no impidió que en 1882 obtuvieran el doctorado en Medicina las primeras españolas, Dolors Aleu Riera y Martina Castells [2]. Las mujeres fueron poco a poco incorporándose a la enseñanza superior universitaria, y durante el primer tercio del siglo XX había en España 289 mujeres que habían terminado carreras de ciencias. Es muy probable que fueran  conocidas y reconocidas en su época, aunque luego la corriente principal de la herencia histórica no se haya hecho eco de sus perfiles y muchas se olvidaran con el paso de los años [3].  Los trabajos de 2019 y 2021 publicados en la revista Frontiers in Neuroanatomy [4: The Women Neuroscientists in the Cajal School][5: Women Neuroscientit Disciples of Pío del Río-Hortega: the Cajal School Spreads in Europe and South America], centrados en un puñado de mujeres que compartieron espacio y tiempo con Santiago Ramón y Cajal o con alguno de sus discípulos,  rescatan del olvido algunos de estos perfiles femeninos. 

Las sotas de la neurobaraja que os traemos esta semana son un reflejo de la multiplicidad de perfiles que tienen cabida en la ciencia en general, y por lo tanto, también en la investigación neurocientífica: médicos, preparadoras (como se llamaba entonces a las técnicos de laboratorio), traductoras, ilustradoras o bibliotecarias, todas ellas colaboraron de un modo u otro en la producción científica de los laboratorios donde trabajaron coincidiendo con Cajal o con alguno de sus discípulos. 

La investigación científica es un trabajo de equipo que requiere observación, reflexión, control y recogida de muchísimos datos en experimentos de todo tipo.  El conocimiento científico —datos, leyes, relaciones, teorías, nuevos métodos—  es fruto de un complicado proceso en el que quienes investigan deben rodearse de una serie de perfiles de apoyo con los que trabajar en sintonía. Tenemos sin embargo tendencia a olvidarnos de los méritos de estos hombres y mujeres indispensables que formaron parte de un equipo investigador, aunque permanecieran en la sombra. Tomando el símil de los tejidos nerviosos podríamos imaginar a las figuras científicas como las neuronas, rodeados de hombres y mujeres que, como las células de la glía, desempeñan un sinfín de roles poco o nada visibles, pero esenciales para lograr la sinapsis y la transmisión del impulso nervioso con las que podríamos comparar el éxito científico atribuido al investigador protagonista. 

A principios del siglo XX, estas labores de apoyo a la investigación estaban muy asociadas con las mujeres,  y el Laboratorio de Investigaciones Biológicas de Cajal no fue la excepción, porque contó con preparadoras encargadas de preparar las muestras histológicas y, en ciertos casos, como el de Asunción Amo del Río o el de la bibliotecaria Enriqueta (Ketty) Levy, también jugaron un papel esencial como traductoras de los trabajos científicos al inglés para Pío del Río-Hortega (en el caso de Asunción) o al alemán para Cajal y sus discípulos en la escuela en Madrid (en el caso de Enriqueta). Como vimos la semana pasada, otras preparadoras resultaron ser magníficas ilustradoras.

Desde su creación en 1901, el Laboratorio de Investigaciones Biológicas de Cajal fue un modelo de trabajo en equipo, donde en dos o tres décadas el maestro creó una escuela con figuras de talla internacional capaces de robustecer la masa científica necesaria para lograr productividad. Cajal convirtió su laboratorio de Madrid en un referente que atrajo a hombres y mujeres, nacionales y extranjeros, para formarse en las técnicas histopatológicas. Entre sus colaboradores no hizo distinción por títulos ni sexo, sino por su talante y aptitudes investigadoras. Un buen ejemplo lo tenemos en la preparadora Manuela Serra, a la que Cajal brindó la oportunidad de firmar un artículo, publicado en su revista Trabajos del Laboratorio de Investigaciones Biológicas de la Universidad de Madrid, titulado Notas sobre las gliofibrillas de la neuroglía de la rana, a pesar de no contar con estudios de ciencias ni título universitarios [4][6]. 

Mujeres de la neurociencia (el cuadro de Manuela Serra es obra de la  neurocientífica y pintora Susanna Carmona)

Cajal fue también un modelo para las pioneras que estudiaron medicina a finales del siglo XIX y principios del XX y no dudó en brindarles apoyo durante su carrera. Un apoyo que materializó acogiéndolas para trabajar con él mismo, como fue el caso de la británico-australiana Laura Forster, o con su equipo de discípulos, como ocurrió con María Soledad Ruiz-Capillas, María Luisa Herreros o Dorothy Russell [4][5]. Cajal se preocupó además por apoyar cualquier carrera científica española, tanto de hombres como de mujeres. Prologó así el libro Higiene del embarazo y de la primera infancia que publicó en 1907 su ex-alumna de la facultad de medicina, Manuela Solís y Clarás, convertida en una destacada doctora en Medicina y Cirugía que, el mismo año que Cajal recibió su Nobel (1906), fue elegida miembro de la Sociedad Española de Ginecología en reconocimiento a su trayectoria científica y social en favor de la salud pública [1].

En la neurobaraja, junto a las ilustradoras que os presentamos la semana pasada como Sotas de Oros, las Sotas de Bastos están encarnadas por Manuela Serra y Asunción Amo del Río porque, como los oligodendrocitos que ilustran, supieron tejer una red de apoyo científico a Cajal la primera, y a Pío del Río-Hortega la segunda. Laura Forster y Dortohy Russell son nuestras Sotas de Espadas, dos médicas extranjeras que lucharon por defender la salud de los heridos de la Primera y la Segunda Guerra Mundial, respectivamente. Las Sotas de Copas están representadas por dos mujeres que las merecen, pues tras sus trabajos en histología y patología con los discípulos de Cajal (Gonzalo Rodríguez Lafora y Fernando de Castro Rodríguez), Mª Soledad Ruiz Capillas fue la primera mujer que dirigió un balneario y Mª Luisa Herreros destacó en el campo de la neuropsiquiatría y cofundó la Asociación Española de Psicoanálisis [4, 7].

Para iluminar el lado femenino de la neurociencia entrevistamos a Fernando de Castro Soubriet, que dirige el Laboratorio de Neurobiología del Instituto Cajal, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Fernando es uno de los firmantes de estas publicaciones. Charlamos con él sobre neurociencia en clave de mujeres. Pincha en este enlace para ver la entrevista para saberlo todo sobre las Sotas de la neurobaraja:

PARA SABER MÁS:

Página web WiNEU: European women in Neuroscience (una iniciativa de FENS, Federation of European Neuroscience Societies). Desde este enlace se accede a los perfiles de muchas pioneras neurocientíficas europeas https://wineurope.eu/#pioneers, incluidos los de las dos mujeres que trabajaron con Cajal: Laura Forster y Manuela Serra.

Libros:

• ÁLVAREZ RICART, M. Del Carmen (1988). La mujer como profesional de la medicina en la España del siglo XIX. Barcelona, Ed. Anthropos.
• FLECHA, C. (1996). Las primeras universitarias en España, 1872-1910. Madrid, Narcea de Ediciones.

ACTIVIDADES RELACIONADAS:

Exposición Ellas también son Escuela Cajal: Historias no contadas de la neurociencia española, Unidad de Cultura Científica de la Universidad Complutense de Madrid. Viernes 11 de febrero de 2022, Día de la mujer y la niña en la ciencia.