Dos jinetes excepcionales para nuestro Caballo de Bastos: Nicolás Achúcarro Lund, el joven prodigio vasco cuya muerte privó a la Escuela Neurológica Española de su científico más prometedor, y Pío del Río-Hortega, su brillantísimo discípulo vallisoletano que continuó explorando el «tercer elemento» hasta descubrir dos nuevos tipos de células nerviosas: oligodendrocitos y microglía. Tanto monta, monta tanto...

Nicolás Achúcarro Lund (1880-1918) y Pío del Río-Hortega (1882–1945) son dos monumentos de la neurociencia española que nada tienen que envidiar a la figura de su maestro Cajal en lo que a investigación, ilustración científica, reconocimiento internacional y creación de una escuela neurocientífica se refiere. Sin embargo, es muy probable que estos nombres no os suenen de nada si no sois neurocientíficos, ni vallisoletanos, ni vascos 😞. Con nuestro Caballo de Bastos queremos contribuir al lustre de este increíble par de jinetes de la neurociencia insuficientemente reconocidos en España.

A Nicolás Achúcarro le debemos, gracias al  método del tanino y la plata amoniacal que lleva su apellido  (1911), la investigación de las  «células en bastoncito»  (stäbchenzellen, unas células que había descrito Franz Nissl en 1898 en el cerebro de los paralíticos cerebrales) que sentó las bases de los estudios de la microglía que con tanto éxito continuaría Pío del Río-Hortega. Y esto es parte de la grandeza de Achúcarro: que supo intuir la genialidad de su discípulo Pío y, llegando incluso a ocultarle que el dinero de su  beca era en realidad una parte de su sueldo,  logró transmitirle toda su ciencia. 

Histólogo, anatomopatólogo y psiquiatra, Achúcarro inauguró en la Escuela de Cajal la sección de histopatología y fue además el iniciador de la escuela neuropsiquiátrica española, gracias a que supo abrir el conocimiento de los neurólogos españoles a los avances internacionales del campo y a formarlos en buenas técnicas histológicas. A Nicolás Achúcarro debemos las primeras descripciones de las gliopatías (enfermedades causadas por mal funcionamiento de las células de la glía), en una época donde se creía que solo las afecciones de las neuronas provocaban enfermedades.

«Español excepcional, apenas conocido en España, sobresalió por su fuerte originalidad» Gregorio Marañón (El Liberal, 25 de abril, 1918)

«Déjeseme decir que Nicolás Achúcarro me parecía uno de los diez o doce españoles de más alta calidad intelectual... Se nos fué la sonrisa de Achúcarro, y con ella un enorme capital de ciencia acumulada y una eminente potencia de pensar.»  Ortega y Gasset (en su artículo necrológico de El Sol, 26 de abril, 1918) [2]

Achúcarro era  el «compañero más brillante, [...]fraternal amigo» y que «hubiera sido el más digno sucesor del gran maestro Cajal [...] descubridor de hechos interesantísimos en la histopatología de los centros nerviosos e inventor de recursos técnicos valiosísimos» Francisco Tello (discurso de ingreso en la Real Academia Nacional de Medicina, el 14 de enero de 1923)[3]

En el escenario nacional, las investigaciones de Pío del Río-Hortega despegan con su llegada al Laboratorio de Histología Normal y Patológica de Achúcarro, donde entre 1915 y 1918 publicó una veintena de artículos científicos. Tras la muerte de su maestro Achúcarro, Pío del Río-Hortega asumió la dirección del laboratorio, pero tras un enfrentamiento con Cajal se vio expulsado del edificio donde compartía espacio con el Laboratorio de Investigaciones Biológicas. Al frente de su propio laboratorio creado por la Junta de Ampliación de Estudios en la Residencia de Estudiantes (curiosamente con el aval de Cajal)  continuó sus brillantes investigaciones neurohistológicas. Privado de publicar en la prestigiosa revista Trabajos del Laboratorio de Investigaciones Biológicas dirigida por Cajal, terminó fundando una revista que se publicó entre 1918 y 1934 bajo el nombre de Trabajos del Laboratorio de Histopatología. Cajal reconocería su error años más tarde y ambos retomarían  la relación de amistad que tuvieron. Río-Hortega, al final de su vida, diría que al lado de Cajal se sintió «estimulado y deprimido, experiment[ó] alegrías y amarguras, go[zó] de las más hondas emociones» y confesó que su vida estaba «llena de Cajal» y que su recuerdo «se había  incrustado en [su] cerebro» [4].

A escala internacional, Pío del Río-Hortega fue uno de los neurocientíficos más importantes de los años 1920 y el discípulo de Cajal que logró mayor reconocimiento internacional. Entre sus logros está el haber creado una escuela de discípulos nacionales y extranjeros, entre los que destacan Wilder Penfield (denominado el topógrafo del cerebro y el mago de la epilepsia), Dorothy Russell o Amanda Pellegrino de Iraldi.

Pocos sabemos que fue doctor honoris causa por las Universidades de Yale (1912), Montevideo (1925), Oxford (1937), París (1939) y la Universidad de la Plata (1941); recibió la Legión de Honor francesa, y fue dos veces candidato al Premio Nobel de Medicina o Fisiología, en 1929 y 1937, por sus revolucionarias aportaciones al conocimiento: en 1919, publica en cuatro partes su trabajo sobre la microglía (incialmente denominadas «células de Hortega») y describe otra variedad celular que va a denominar oligodendroglía, de origen neuroectodérmico. En 1921 describe el origen mesodérmico de la microglía y sus funciones fagocitarias en diferentes procesos patológicos. Como ocurriera con los postulados de Cajal, serán la microscopia electrónica y las técnicas inmunohistoquímicas las que confirmarán, algunas décadas más tarde, la validez de sus descubrimientos.

Como su maestro Achúcarro, Del Río-Hortega completó su faceta histológica con el estudio de las patologías del sistema nervioso. En 1928 comenzó a trabajar en el Instituto Nacional del Cáncer (que dirigió a partir de 1931), donde desarrolló una fructífera labor junto a Severo Ochoa y, en 1930, fundó los Archivos Españoles de Oncología. Como histopatólogo, otra de las grandísimas aportaciones del gran Pío del Río-Hortega a la ciencia fue la primera clasificación histogenética de los tumores del sistema nervioso (1932), una clasificación vigente hasta la reciente llegada de los nuevos marcadores monoclonales.

Huyendo de la Guerra civil española primero (era un republicano convencido) y de la Segunda Guerra Mundial después, no tuvo más remedio que huir para continuar desarrollando sus investigaciones fuera de España, en París (con el neurocirujano Clovis Vincent en 1936), Oxford (donde Hugh Cairns le construye una réplica del laboratorio de Madrid para trabajar entre 1938 y 1940) y, finalmente, exiliado en Argentina desde 1940. 

En Argentina permaneció hasta su muerte, dirigiendo un laboratorio construido para él por la Institución Cultural Española de Buenos Aires (bautizado «Ramón y Cajal» en homenaje a su maestro), donde continuó investigando  (incluyó las células satélite que envuelven a las neuronas de los ganglios sensitivos del sistema nervioso periférico en la oligodendroglía) y trabajando sobre los tumores del sistema nervioso. Falleció el 1 de junio de 1945 en Buenos Aires, pero en 1986 sus restos mortales regresaron a su tierra natal, donde Severo Ochoa los recibió para depositarlos en el Panteón de Hombres Ilustres de Valladolid.                                                                                                  

Achúcarro y Del Río-Hortega, dos científicos cuyo brillo la enfermedad o las guerras se han encargado de opacar, pero que quizá podamos devolverles dándolos a conocer en nuestro entorno y otorgándoles el reconocimiento que se merecen.

¿Te ha picado la curiosidad y quieres saber más?

FUENTES CITADAS

NICOLÁS ACHÚCARRO LUND:

Presentamos a nuestro As de Espadas: la microglía. Una célula «micro» por su tamaño, pero «macro» por sus poderes de defensa del sistema nervioso central. 

«Se debe a Pío del Río-Hortega el mérito de haber encontrado un método especial capaz de mostrar completamente, hasta sus más finas ramificaciones, la microglia cerebral normal y patológica. Gracias a esta preciosa contribución técnica, aplicable al hombre y a los mamíferos, se ha demostrado que las Stäbchenzellen, las células «intersticiales» de Achúcarro y todos los corpúsculos repletos de granulaciones, conocidos con los nombres de Gitterzellen, Füllzellen y Abräumzellen, no son más que simples variedades de la microglia normal que estaría dotada de una facultad de emigración y un poder fagocitario sorprendente.» [2]

Los seres humanos tenemos casi tantas células de microglía como neuronas en el encéfalo, aunque su número varía según si hablamos de unas condiciones fisiológicas, de inflamación, o patológicas. No se distribuyen de manera uniforme, sino que la proporción de microglía en las diferentes regiones cerebrales oscila entre el 0,5 % y el 16,6 % del total de células [3].

Se trata de unas células gliales muy versátiles, ya que tanto su forma como su estructura y distribución en el sistema nervioso varían según las funciones que estén desarrollando en cada momento, el lugar en el que se encuentren y las señales químicas que reciban de las células que las rodeen (ya sean estas otras células gliales, neuronas o infiltrados de células ajenas al sistema nervioso en situaciones patológicas). Se trata por lo tanto de unas células muy dinámicas. 

Cada uno de los estados diferentes de la microglía se conoce en nuestro campo de la neurociencia como «fenotipo». Aunque hay muchos fenotipos diferentes, al microscopio se pueden diferenciar dos tipos de células simplemente por la forma que tienen: células activadas (microglía reactiva) y células en reposo (microglía no reactiva).

Imágenes de microscopía confocal de células de microglía (color verde) con sus fenotipos no reactivo (a la izquierda) y reactivo (a la derecha) (fuente: https://youtu.be/1SZ2HVnGwIk?list=PLEU_4DYTRsCHPRnT2mlufUmpb_J0KlwmY&t=1623)

En reposo, las células de la microglía tienen una zona central redondeada, de la que salen múltiples proyecciones, que parecen las patitas de una araña. Sin embargo, cuando las células de la microglía se activan (se vuelven reactivas), esas proyecciones desaparecen y la parte central se hace más grande, tomando forma como de huevo frito [4].

En realidad, las células de la microglía no son células nerviosas (como las neuronas, los astrocitos o los oligodendrocitos), sino que son células del sistema inmunitario (derivan de las células precursoras de la médula ósea, de origen mesodérmico) que se infiltran en el cerebro y en la médula espinal durante el desarrollo embrionario. ¿Para qué? Pues para estar lo más cerca posible de los peligros que puedan dañar el sistema nervioso central y, en el caso de que aparezcan, responder rápidamente a cualquier perturbación del sistema. 

En condiciones fisiológicas las células de la microglía están todo el rato «escaneando» el ambiente que las rodea con unas prolongaciones que extienden y retraen para comprobar que las células que tienen alrededor se encuentran en un estado óptimo. Se calcula que recorren el cerebro en unas seis horas. Estas proyecciones también les permiten establecer contacto con diferentes sinapsis entre neuronas para comprobar que funcionan. 

En el caso de que las células no estén en estado óptimo o que las sinapsis no funcionen, las células de la microglía sufren diferentes grados de activación en los que su forma va cambiando y las prolongaciones se van acortando, hasta llegar al estado de máxima activación en el que toman una forma redondeada y sin proyecciones (como un huevo frito). En este estado es cuando pueden ejercer funciones de macrófago para eliminar los detritus (debris) celulares y las neuronas muertas del tejido nervioso, gracias a un proceso que se llama «fagocitosis» y que no es otra cosa que «comerse» esos restos. Estos cambios, que somos capaces de ver en las formas, son el espejo de lo que está pasando dentro de la microglía y de su estado funcional [5]. 

Ante cualquier perturbación del ambiente que rodea a las células de la microglía, estas responden inicialmente liberando sustancias químicas que tienen dos funciones: eliminar la perturbación y atraer a otras células a la zona en la que está sucediendo el problema, para poder hacerle frente. Este proceso se conoce como «neuroinflamación».

Generalmente, la neuroinflamación es un proceso de corta duración, en el que se elimina aquello que está alterando la homeostasis (mantenimiento de la composición y propiedades del medio interno de un organismo) y las células de microglía fagocitan los restos, liberan sustancias antiinflamatorias (que eliminan la inflamación), y vuelven a su estado de reposo. 

La llamada «poda de sinapsis» ocurre cuando las células de la microglía detectan que hay contactos entre neuronas que no están funcionando o que son redundantes, y deciden fagocitarlos para que la información fluya de una manera más eficiente y no se pierda en conexiones inútiles. El objetivo de la poda sináptica es por lo tanto lograr una conexión precisa de los circuitos cerebrales.

Todas las células de microglía expresan en su superficie unos receptores que podemos usar para marcarlas y verlas en un microscopio. Los más usados son Iba-1 y CD11b, pero además de estos marcadores, hay otros que sirven para reconocer cada uno de los fenotipos de la microglía. Estos otros marcadores pueden ser: receptores de membrana (por ejemplo para ver aquellas que fagocitan más, o las que interaccionan más con otras células), enzimas de dentro de la célula (que dan idea de qué rutas bioquímicas —proinflamatorias o antiinflamatorias— se están activando ante una situación determinada), u otras sustancias químicas (como por ejemplo marcadores de senescencia que nos van a decir si las células funcionan bien o no). En conjunto, todos estos marcadores son los que nos van a permitir saber qué es lo que está pasando.

En situaciones patológicas, cuando estudiamos la región afectada, generalmente se encuentran varios fenotipos de microglía en la misma zona. Es decir, que vemos microglía proinflamatoria, cuya finalidad es eliminar el daño, y microglía antiinflamatoria, cuya finalidad es controlar y resolver la inflamación antes de que sea dañina para el tejido nervioso. En situaciones patológicas, a medida que la enfermedad progresa, hay un desequilibrio de estos fenotipos y la respuesta de la microglía deja de ser eficiente. Aparece entonces con mayor frecuencia el fenotipo proinflamatorio o un fenotipo senescente que no responde.

Se ha visto que la microglía es esencial en el desarrollo del sistema nervioso humano, ya que en estas etapas iniciales, la división celular se produce en oleadas donde es crucial eliminar las células sobrantes para que todas las estructuras nerviosas que conocemos en el sistema nervioso adulto se formen y funcionen de manera adecuada. De hecho, se ha observado que un mal funcionamiento de la microglía en estas etapas podría estar relacionado con la aparición de enfermedades como trastornos del espectro autista y de la conducta en niños.

Funciones de la microglía  (dibujos de células de microglía: Natalia Yanguas Casás)

La microglía también juega un papel crucial en todas las enfermedades neurodegenerativas, ya que en su mayoría van acompañadas de neuroinflamación.

Como hemos explicado antes, la neuroinflamación es un proceso fisiológico cuya finalidad es la de hacer frente a alguna perturbación del medio para proteger al individuo. Sin embargo, si este proceso no se resuelve y se vuelve crónico, los mediadores inflamatorios que liberan las células de microglía activan a otras células (como los astrocitos, microglía e incluso células que hayan sido reclutadas de fuera del sistema nervioso) y se generan situaciones tóxicas que pueden llevar a la muerte celular. Además, a medida que envejecemos, la microglía se puede volver senescente y convertirse en incapaz de resolver con la misma eficiencia que en etapas más jóvenes las alteraciones que percibe en su entorno.

En enfermedades como la esclerosis múltiple, además del proceso de neuroinflamación crónica se ha descrito una fagocitosis deficiente de la mielina por parte de las células de microglía, lo que genera un proceso de retroalimentación inflamatoria que es cada vez más difícil de resolver, hasta que llega un punto en el que el sistema no puede hacer frente a la situación y la enfermedad progresa [6].

Algo similar ocurre también en la enfermedad de Alzheimer, en la que se ha encontrado que la microglía se concentra alrededor de las placas de amiloide [7], y que se activa y se divide en esas zonas, pero no es capaz de fagocitar las placas y eliminarlas [8].

En el caso de la enfermedad de Parkinson, los déficits en la respuesta microglial afectan al desarrollo de la enfermedad por el proceso de inflamación y una fagocitosis deficiente de la α-sinucleína, entre otros [9].

También se sabe que ciertas alteraciones en las funciones de la microglía que llevan a la aparición de sinapsis aberrantes contribuyen a la patofisiología de la epilepsia [10].

Estos son sólo algunos ejemplos de enfermedades en los que alteraciones en las respuestas de la microglía contribuyen a su desarrollo. Pero como os hemos dicho, están implicadas en todas ellas, ya que controlan la neuroinflamación, la fagocitosis y la formación de sinapsis.

¿Sabíais antes de leer esto lo esencial que es esta célula para que nuestro cerebro funcione de manera adecuada?

Pues, si te ha picado la curiosidad, aquí tienes más enlaces para seguir aprendiendo

NOTAS Y FUENTES CITADAS