La microglía protege el sistema nervioso central y custodia su buen funcionamiento, pero cuando la neuroinflamación defensiva que desencadena en respuesta a una agresión se descontrola, se acumulan las preguntas a las que la neurociencia busca respuestas que atajen los trastornos y enfermedades que origina.

Sabemos que las enfermedades del sistema nervioso son afecciones complejísimas que obligan a los investigadores a desplegar su arsenal neurocientífico para responder a las preguntas de por qué, cómo y cuándo se producen. Esclarecer sus causas nos pondrá en camino para encontrar tratamientos que, a falta de curarlas, por lo menos frenen su avance o alivien los síntomas de quienes las padecen.

En los últimos años se ha descubierto que la microglía juega un papel crucial en las patologías del sistema nervioso, independientemente de la causa o la región afectada. Natalia Yanguas Casás, del Instituto de Investigación Puerta de Hierro-Segovia de Arana, es experta en estas células y nos explica en esta entrada cuál es el papel que juegan en distintas enfermedades neurológicas.

Como vimos en la carta del As de Espadas de nuestra neurobaraja, la microglía es la célula inmunitaria residente de nuestro sistema nervioso. Esto significa que es la primera línea de defensa ante alteraciones o posibles agresiones del mismo. ¿Cómo realiza estas funciones? Pues bien, primero detecta la alteración o agresión. Acto seguido, libera sustancias pro-inflamatorias para activar las células de alrededor y reclutar a otras que estén más lejos para eliminarla, en un proceso que se llama: neuroinflamación [1]. Una vez que el problema está bajo control, las células de la microglía fagocitan los restos de células (o debris) que queden en la zona y liberan sustancias antiinflamatorias para que todo vuelva al estado de equilibrio (homeostasis) anterior a la perturbación, y ellas puedan volver a su estado «vigilante».

Dada la importancia de sus funciones, es fácil comprender que el mal funcionamiento de las células de la microglía se relacione con la patogénesis de múltiples enfermedades neurodegenerativas. De hecho, a medida que envejecemos, la microglía se vuelve senescente y no es capaz de resolver con la misma eficiencia de cuando el organismo era más joven las alteraciones que ocurren en el tejido nervioso. Por eso, la incidencia de las enfermedades neurodegenerativas aumenta con la edad [2].

A pesar de su diversidad y complejidad, hoy sabemos que todas las enfermedades del sistema nervioso van acompañadas de un proceso, más o menos progresivo, de neuroinflamación crónica que termina provocando la degeneración y la muerte neuronal. Sin embargo, es importante saber que la neuroinflamación es una respuesta fisiológica que generan las células de la microglía con el fin de eliminar perturbaciones del ambiente y que el sistema nervioso siga funcionando de manera óptima. Normalmente es un proceso de corta duración, pero en situaciones patológicas se vuelve crónico, porque la microglía no es capaz de resolver la perturbación y sigue liberando sustancias pro-inflamatorias al medio. Además, es posible que tampoco sea capaz de fagocitar los restos de células muertas o de proteínas mal plegadas, con lo que el ambiente se vuelve tóxico para las células sanas de alrededor.

Presentamos a nuestro As de Espadas: la microglía. Una célula «micro» por su tamaño, pero «macro» por sus poderes de defensa del sistema nervioso central. 

«Se debe a Pío del Río-Hortega el mérito de haber encontrado un método especial capaz de mostrar completamente, hasta sus más finas ramificaciones, la microglia cerebral normal y patológica. Gracias a esta preciosa contribución técnica, aplicable al hombre y a los mamíferos, se ha demostrado que las Stäbchenzellen, las células «intersticiales» de Achúcarro y todos los corpúsculos repletos de granulaciones, conocidos con los nombres de Gitterzellen, Füllzellen y Abräumzellen, no son más que simples variedades de la microglia normal que estaría dotada de una facultad de emigración y un poder fagocitario sorprendente.» [2]

Los seres humanos tenemos casi tantas células de microglía como neuronas en el encéfalo, aunque su número varía según si hablamos de unas condiciones fisiológicas, de inflamación, o patológicas. No se distribuyen de manera uniforme, sino que la proporción de microglía en las diferentes regiones cerebrales oscila entre el 0,5 % y el 16,6 % del total de células [3].

Se trata de unas células gliales muy versátiles, ya que tanto su forma como su estructura y distribución en el sistema nervioso varían según las funciones que estén desarrollando en cada momento, el lugar en el que se encuentren y las señales químicas que reciban de las células que las rodeen (ya sean estas otras células gliales, neuronas o infiltrados de células ajenas al sistema nervioso en situaciones patológicas). Se trata por lo tanto de unas células muy dinámicas. 

Cada uno de los estados diferentes de la microglía se conoce en nuestro campo de la neurociencia como «fenotipo». Aunque hay muchos fenotipos diferentes, al microscopio se pueden diferenciar dos tipos de células simplemente por la forma que tienen: células activadas (microglía reactiva) y células en reposo (microglía no reactiva).

Imágenes de microscopía confocal de células de microglía (color verde) con sus fenotipos no reactivo (a la izquierda) y reactivo (a la derecha) (fuente: https://youtu.be/1SZ2HVnGwIk?list=PLEU_4DYTRsCHPRnT2mlufUmpb_J0KlwmY&t=1623)

En reposo, las células de la microglía tienen una zona central redondeada, de la que salen múltiples proyecciones, que parecen las patitas de una araña. Sin embargo, cuando las células de la microglía se activan (se vuelven reactivas), esas proyecciones desaparecen y la parte central se hace más grande, tomando forma como de huevo frito [4].

En realidad, las células de la microglía no son células nerviosas (como las neuronas, los astrocitos o los oligodendrocitos), sino que son células del sistema inmunitario (derivan de las células precursoras de la médula ósea, de origen mesodérmico) que se infiltran en el cerebro y en la médula espinal durante el desarrollo embrionario. ¿Para qué? Pues para estar lo más cerca posible de los peligros que puedan dañar el sistema nervioso central y, en el caso de que aparezcan, responder rápidamente a cualquier perturbación del sistema. 

En condiciones fisiológicas las células de la microglía están todo el rato «escaneando» el ambiente que las rodea con unas prolongaciones que extienden y retraen para comprobar que las células que tienen alrededor se encuentran en un estado óptimo. Se calcula que recorren el cerebro en unas seis horas. Estas proyecciones también les permiten establecer contacto con diferentes sinapsis entre neuronas para comprobar que funcionan. 

En el caso de que las células no estén en estado óptimo o que las sinapsis no funcionen, las células de la microglía sufren diferentes grados de activación en los que su forma va cambiando y las prolongaciones se van acortando, hasta llegar al estado de máxima activación en el que toman una forma redondeada y sin proyecciones (como un huevo frito). En este estado es cuando pueden ejercer funciones de macrófago para eliminar los detritus (debris) celulares y las neuronas muertas del tejido nervioso, gracias a un proceso que se llama «fagocitosis» y que no es otra cosa que «comerse» esos restos. Estos cambios, que somos capaces de ver en las formas, son el espejo de lo que está pasando dentro de la microglía y de su estado funcional [5]. 

Ante cualquier perturbación del ambiente que rodea a las células de la microglía, estas responden inicialmente liberando sustancias químicas que tienen dos funciones: eliminar la perturbación y atraer a otras células a la zona en la que está sucediendo el problema, para poder hacerle frente. Este proceso se conoce como «neuroinflamación».

Generalmente, la neuroinflamación es un proceso de corta duración, en el que se elimina aquello que está alterando la homeostasis (mantenimiento de la composición y propiedades del medio interno de un organismo) y las células de microglía fagocitan los restos, liberan sustancias antiinflamatorias (que eliminan la inflamación), y vuelven a su estado de reposo. 

La llamada «poda de sinapsis» ocurre cuando las células de la microglía detectan que hay contactos entre neuronas que no están funcionando o que son redundantes, y deciden fagocitarlos para que la información fluya de una manera más eficiente y no se pierda en conexiones inútiles. El objetivo de la poda sináptica es por lo tanto lograr una conexión precisa de los circuitos cerebrales.

Todas las células de microglía expresan en su superficie unos receptores que podemos usar para marcarlas y verlas en un microscopio. Los más usados son Iba-1 y CD11b, pero además de estos marcadores, hay otros que sirven para reconocer cada uno de los fenotipos de la microglía. Estos otros marcadores pueden ser: receptores de membrana (por ejemplo para ver aquellas que fagocitan más, o las que interaccionan más con otras células), enzimas de dentro de la célula (que dan idea de qué rutas bioquímicas —proinflamatorias o antiinflamatorias— se están activando ante una situación determinada), u otras sustancias químicas (como por ejemplo marcadores de senescencia que nos van a decir si las células funcionan bien o no). En conjunto, todos estos marcadores son los que nos van a permitir saber qué es lo que está pasando.

En situaciones patológicas, cuando estudiamos la región afectada, generalmente se encuentran varios fenotipos de microglía en la misma zona. Es decir, que vemos microglía proinflamatoria, cuya finalidad es eliminar el daño, y microglía antiinflamatoria, cuya finalidad es controlar y resolver la inflamación antes de que sea dañina para el tejido nervioso. En situaciones patológicas, a medida que la enfermedad progresa, hay un desequilibrio de estos fenotipos y la respuesta de la microglía deja de ser eficiente. Aparece entonces con mayor frecuencia el fenotipo proinflamatorio o un fenotipo senescente que no responde.

Se ha visto que la microglía es esencial en el desarrollo del sistema nervioso humano, ya que en estas etapas iniciales, la división celular se produce en oleadas donde es crucial eliminar las células sobrantes para que todas las estructuras nerviosas que conocemos en el sistema nervioso adulto se formen y funcionen de manera adecuada. De hecho, se ha observado que un mal funcionamiento de la microglía en estas etapas podría estar relacionado con la aparición de enfermedades como trastornos del espectro autista y de la conducta en niños.

Funciones de la microglía  (dibujos de células de microglía: Natalia Yanguas Casás)

La microglía también juega un papel crucial en todas las enfermedades neurodegenerativas, ya que en su mayoría van acompañadas de neuroinflamación.

Como hemos explicado antes, la neuroinflamación es un proceso fisiológico cuya finalidad es la de hacer frente a alguna perturbación del medio para proteger al individuo. Sin embargo, si este proceso no se resuelve y se vuelve crónico, los mediadores inflamatorios que liberan las células de microglía activan a otras células (como los astrocitos, microglía e incluso células que hayan sido reclutadas de fuera del sistema nervioso) y se generan situaciones tóxicas que pueden llevar a la muerte celular. Además, a medida que envejecemos, la microglía se puede volver senescente y convertirse en incapaz de resolver con la misma eficiencia que en etapas más jóvenes las alteraciones que percibe en su entorno.

En enfermedades como la esclerosis múltiple, además del proceso de neuroinflamación crónica se ha descrito una fagocitosis deficiente de la mielina por parte de las células de microglía, lo que genera un proceso de retroalimentación inflamatoria que es cada vez más difícil de resolver, hasta que llega un punto en el que el sistema no puede hacer frente a la situación y la enfermedad progresa [6].

Algo similar ocurre también en la enfermedad de Alzheimer, en la que se ha encontrado que la microglía se concentra alrededor de las placas de amiloide [7], y que se activa y se divide en esas zonas, pero no es capaz de fagocitar las placas y eliminarlas [8].

En el caso de la enfermedad de Parkinson, los déficits en la respuesta microglial afectan al desarrollo de la enfermedad por el proceso de inflamación y una fagocitosis deficiente de la α-sinucleína, entre otros [9].

También se sabe que ciertas alteraciones en las funciones de la microglía que llevan a la aparición de sinapsis aberrantes contribuyen a la patofisiología de la epilepsia [10].

Estos son sólo algunos ejemplos de enfermedades en los que alteraciones en las respuestas de la microglía contribuyen a su desarrollo. Pero como os hemos dicho, están implicadas en todas ellas, ya que controlan la neuroinflamación, la fagocitosis y la formación de sinapsis.

¿Sabíais antes de leer esto lo esencial que es esta célula para que nuestro cerebro funcione de manera adecuada?

Pues, si te ha picado la curiosidad, aquí tienes más enlaces para seguir aprendiendo

NOTAS Y FUENTES CITADAS